CAR-T 细胞疗法：从肿瘤到自身免疫性疾病，治疗潜力无限

今年3月，浙江大学医学院附属儿童医院（以下简称浙大儿童医院）启动了国内首个利用自体CD19靶向CAR-T细胞治疗难治性系统性红斑狼疮（SLE）的临床试验。截至目前，已完成20例，其中女孩16例，男孩4例，年龄6岁8个月至19岁，病程最短4个月，最长11年。

“我们对20名难治性系统性红斑狼疮患者进行了CAR-T治疗，所有孩子的症状都得到了改善，并且停止了激素和所有免疫抑制剂。这是迄今为止全球最大规模的队列研究，也是也让我们对CAR-T细胞治疗其他自身免疫性疾病充满信心。”浙江大学儿童医院副院长、肾脏泌尿中心主任毛建华在接受《每日经济新闻》记者专访时也透露，目前团队正在积极探索。通用CAR-T是一种从健康捐献者采集T细胞的疗法，不仅可以解决部分患者因免疫系统受损而导致细胞不足而难以扩增的问题，还可以显着缩短治疗准备时间，使更多患者受益。

红斑狼疮成为可控疾病

西南证券研究报告显示，系统性红斑狼疮是一种系统性自身免疫性疾病，以多系统、多器官受累、反复复发和缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点。如果不及时治疗，会对受影响的器官造成不可逆转的损害，最终导致患者死亡。

根据《中国狼疮性肾炎诊疗指南》，我国系统性红斑狼疮发病率为30.13/10万人～70.41/10万人，对应系统性红斑狼疮患者42.2万～98.6万人。从受影响人群的特点来看，由于系统性红斑狼疮与雌激素的密切关系，在患者中，育龄女性的患病率比同龄男性高9～15倍。

“虽然目前成人的发病率较高，但儿童也不少见，而且病情通常更严重。”毛建华告诉记者，儿童SLE的患病率大致为每万人30至60人，虽然与成人并不相同。接近，但由于发病年龄较轻，长期预后更不容乐观。

现有治疗方法的局限性也是导致SLE儿童预后不良的重要因素。弗若斯特沙利文大中华区生命科学部咨询经理赵一迪在接受《每日经济新闻》记者专访时指出，红斑狼疮等自身免疫性疾病的常规治疗包括糖皮质激素、免疫抑制剂和单一疗法。克隆抗体，“虽然糖皮质激素和免疫抑制剂被广泛使用，但它们有显着的缺点。它们广泛的免疫抑制作用可能导致免疫系统受损，使患者更容易受到感染和其他并发症。”

毛建华还表示，激素虽然可以有效控制疾病活动，但其副作用也很严重，尤其是对于儿童。长期使用会导致骨质疏松、感染风险增加、发育生长障碍等一系列问题。 “所以激素是一种必须要用的药物，但它也是一种副作用严重的药物，所以我希望能尽量少用。”

浙江大学儿童医院分享的病例中，一名11岁的SLE女孩，患病三年多，因长期服药，体重增加了不少。她从小时候的“瘦子”变成了现在的“胖子”。青春期时，她希望自己的月亮脸和多余的肉消失，告别荷尔蒙。虽然她有变瘦变美的愿望，但当被问到以后最想做的事情时治疗时，她的回答是：“好好吃饭。”

客观地说，慢性肾功能不全和药物（尤其是长期使用大剂量激素）不良反应，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病，确实是系统性红斑狼疮患者长期死亡的主要原因。因此，临床上将采取更加谨慎、精准的激素应用策略，并积极探索生物制剂、免疫抑制剂、单克隆抗体等新的治疗方法。

西南证券表示，近年来，随着分子生物学、免疫学等学科的发展，许多针对SLE发病机制不同环节的特异性生物制剂不断涌现。目前，临床上常用的治疗SLE的生物制剂包括贝利尤单抗、利妥昔单抗、塔他西普、阿尼夫鲁单抗等。

国内批准的治疗红斑狼疮的药物包括葛兰素史克（GSK）的贝利尤单抗（belimumab）和本土制药公司荣昌生物的Tatacept。其中，我国批准的贝利尤单抗治疗成人和儿童系统性红斑狼疮、成人狼疮肾炎的适应症已纳入国家医保目录。 Tatacept于2021年3月获得在中国有条件上市批准，并将于2023年底获得全面批准。

令人欣慰的是，随着近年来医学界和行业对红斑狼疮研究的突破，红斑狼疮已逐渐从“不死之癌”转变为“难治但可控的疾病”。 2020年版《中国系统性红斑狼疮诊疗指南》指出，系统性红斑狼疮患者的5年生存率从20世纪50年代的50%～60%提高到20世纪90年代的90%以上。 20世纪90年代，2008年到2016年逐渐稳定。系统性红斑狼疮已从急性、致死率高的疾病转变为慢性、可控的疾病。

CAR-T细胞疗法有望彻底改变红斑狼疮的治疗

近年来，CAR-T细胞疗法以其在癌症治疗领域的巨大突破逐渐成为全球医学界关注的焦点。在中国，已有多达6种CAR-T产品获批上市，用于治疗各类肿瘤。然而，CAR-T疗法不仅限于肿瘤治疗，其在自身免疫性疾病领域的应用也显示出令人兴奋的潜力。

与传统疗法相比，赵一荻认为，CAR-T细胞疗法的优势在于，它选择性地靶向并消除自身反应性免疫细胞，同时保留整体免疫功能，从而最大限度地减少广泛免疫抑制的机会。性感染和其他不良影响的风险。此外，定制 CAR-T 细胞以靶向特定自身免疫抗原的能力有望实现更持久的治疗效果并减少对重复给药的依赖，最终改善患者的治疗结果和生活质量。

“对接受CAR-T细胞治疗的严重难治性系统性红斑狼疮患者的随访显示，患者对CAR-T细胞输注的耐受性良好，没有出现严重的毒性反应。CAR-T细胞治疗启用后，患者的B细胞被迅速清除，伴随着注射药物3个月后，患者外周血中的CAR-T细胞迅速扩增，症状缓解，18个月内没有出现疾病复发的迹象。”赵一荻说。

毛建华表示，浙江大学儿童医院今年年初启动了CAR-T细胞治疗SLE的临床试验，并向全国招募受试者。今年3月001号病例成功出院的消息受到广泛关注后，来自山东、山西、宁夏、河北、福建、新疆等全国各地的SLE儿童纷纷来到这里。 “经过治疗，所有患者现已停止服药。服用激素和所有免疫抑制剂后，部分患者的SLEDAI-2K评分转为0分，其余患者的病情明显改善，这意味着孩子们的生活质量将得到极大改善，可以恢复正常生活。”

其中一位患者给毛建华留下了深刻的印象。该患者曾多次在北京协和医院、北京大学医院救治，但病情仍无法控制。这两个月来，他甚至出现了肾衰竭。只有50毫升左右，很少，而且病情很严重，需要每天进行透析治疗。”

经过CAR-T细胞治疗后，该患者的病情很快得到了显着改善。 “虽然这名患者没有完全治愈，由于病情严重，症状也没有完全消失，但他的血清肌酐从最高700umol/L下降了。至168umol/L，尿量由50~100ml增加至800~1000ml，临床症状大大缓解。”

“最早接受CAR-T治疗的患者，现在已经近7个月了，状态良好，我们还需要观察更长时间，以确认他们是否完全治愈。”毛建华补充道。

需要注意的是，CAR-T细胞输注后，患者需要密切关注相关毒副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性综合征（ICANS）。毒副作用中，CRS较为常见，表现为高烧、恶心、肌肉疼痛等炎症反应。有时还会出现血氧饱和度或血压下降、呼吸困难等问题，部分患者还存在中枢神经系统问题，表现为手震颤，出现意识、表达或定向困难。

毛建华表示，从目前情况来看，CAR-T细胞治疗的不良反应比较轻微，20名患者在输注过程中均未出现过敏反应。 CAR-T治疗最常见的不良反应是细胞回输后第七天至第十天患者可能会出现发烧、恶心、疲劳等不适。使用退热药物对症治疗就足够了。同时，3名患者出现轻中度神经症状，经对症治疗后迅速好转。

CAR-T面临的主要挑战：继发性肿瘤和高成本

CAR-T疗法不仅限于狼疮，在治疗其他自身免疫性疾病方面也显示出潜力。赵一荻向记者指出，CAR-T细胞疗法的成功应用，开辟了治疗自身免疫性疾病的新途径，特别是针对B细胞介导的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病等。 、系统性硬化症等，通过深度耗竭B细胞，包括自身反应性B细胞克隆，可能会恢复正常的免疫功能，实现所谓的“免疫重置”。

从市场角度来看，CAR-T疗法在自身免疫性疾病领域的增长潜力不可低估。目前，全球许多生物制药公司都在该领域大力投资开发CAR-T疗法。美天旎生物医药、卡巴莱特等国外公司正在针对系统性红斑狼疮、系统性硬化症、系统性重症肌无力等疾病开展临床试验，并已获得初步的安全性和有效性数据。

国内企业在自身免疫CAR-T的研发方面也走在世界前列。目前，国内有十多个CAR-T产品管线在研，用于治疗自身免疫性疾病。部分产品已进入注册临床阶段，部分产品仍处于研究人员发起的临床研究中。

赵一荻重点关注了河源生物和药明巨诺两家国内企业。自身免疫性疾病领域新适应症新药——河源生物首个原创CAR-T细胞治疗产品元瑞达®（Nacchiolense注射液）的临床试验申请于2024年10月获得CDE（国家药品监督管理局）批准。经国家药品监督管理局药品审评中心批准，用于治疗难治性系统性红斑狼疮相关免疫性血小板减少症。药明君诺研发的Benoda®（Regiolense注射液）于2023年4月获得CDE隐性临床试验批准，用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮，目前处于临床I期/II期。

尽管CAR-T细胞疗法凭借其独特的靶向机制和显着的疗效在自身免疫性疾病的探索中初步取得了成功，但事实上，该领域的研究和应用仍然面临着许多需要解决的挑战。赵一荻表示，最棘手的问题包括治疗后可能出现继发恶性肿瘤的风险，这无疑给患者带来新的健康威胁。

对于这个问题，毛建华的看法是比较乐观的。他认为，任何降低免疫力的药物都可能增加肿瘤的发病率，不仅仅是CAR-T细胞疗法，激素、免疫制剂和其他生物制剂也有这种风险。然而，CAR-T细胞疗法更精准地针对特定的B细胞或T细胞，而不是全面抑制整个免疫系统，因此它不会比其他免疫抑制疗法导致更高的肿瘤发生率。

此外，CAR-T细胞疗法还有一个从未解决的问题。其处理过程比较繁琐，增加了实际操作的难度和复杂度。此外，CAR-T细胞疗法高昂的治疗费用对大多数患者构成难以承受的经济负担，进而引发支付问题，限制了CAR-T疗法的广泛应用。

毛建华还提到，在实际临床运用CAR-T细胞疗法治疗红斑狼疮时，虽然该疗法取得了初步成功，但CAR-T疗法仍需解决一些问题，如治疗程序繁琐、准备周期长、还有一些由于免疫系统受损，患者体内细胞数量不足，难以进行后续处理和扩增制备过程。毛建华还透露，团队目前正在积极探索通用型CAR-T。该疗法从健康捐赠者处收集 T 细胞。不仅可以解决部分患者因免疫系统受损导致细胞数量不足、扩增困难的问题，还可以显着缩短时间。治疗准备时间，造福更多患者。

展望CAR-T细胞疗法的未来发展，赵一荻也表示，面对这些挑战，世界各地的生物科技公司正以前所未有的热情和决心积极投入创新解决方案的研发。他们致力于通过优化CAR设计、提高治疗特异性、简化操作流程、开发新的预处理策略以及探索更具成本效益的生产工艺，从根本上解决当前问题并推广CAR-T疗法。在自身免疫性疾病治疗领域深入发展。